國產創新藥為啥總是難產

臨床前研究：亟待補上的關鍵一環

那些發表在頂尖學術期刊的潛在靶點后來怎么樣了?

眼前就有一個火遍全球的典型——

10月1日，PD-1機理的發現獲諾貝爾生理或醫學獎，令人振奮的不僅是它找到了重擊腫瘤細胞的路徑，還在于以它為理論基礎開發出的O藥、K藥等腫瘤免疫治療藥物早已上市銷售，而且獲批適應癥范圍(治療癌癥種類)仍在逐步擴大。

如果說基礎研究發現“潛在靶點”是在生命“地圖”上劃了一個“圈”，那么，臨床前成藥性化合物的篩選以及初步功能評價與驗證，是照著這個圖上的圈在實地進行從無到有、從0到1的建設。

“有著大量新藥創制的美國，其新藥研發的‘從0到1’有著成熟的體系。”10月12日，中國醫學科學院藥物研究所研究員陳曉光向科技日報記者表示，而在我國，這個體系近幾年才剛有雛形。

體制和意識雙捆綁，中國缺少0到1的推動主體

“美國大藥企內部有專業進行最新科研成果搜羅的部門，有前瞻性地、成建制地購買進來進行后續開發。”陳曉光說，新藥創制鏈條走到開發這一步，至少需要6個專業，角色分工明確：小微企業根據基礎理論，海選出大量可能先導化合物，進行初步研發，大企業購買。

而在我國，鏈條的這一環接不上——大型制藥企業不想買、不會買、不敢買，會研發懂理論的小公司幾乎不存在，我國有些小藥企稱為“仿制作坊”更貼切。

另一方面，高水平理論研究多出在體制內的高校院所，且很長時間以來“窩”在實驗室，找不到出口。

“國外的小微企業多是科研人員自己辦的。”陳曉光表示，但到目前為止這在我國才剛剛起步。

一個對比能清晰說明差距——

2017年，諾貝爾獎獲得者、美國斯坦福大學醫學院教授布萊恩·科比爾卡來中國講座，他講解完自己發現的毒品成癮分子機制后，很自然地提起和太太成立了一家公司，要基于新發現篩選化合物，進行藥物前期開發。“我的太太負責打理公司事務，比如和投資人談判等。”科比爾卡說，“運營公司很辛苦，投資也很巨大，我們現在只能做到基本的收支平衡。”

但我國擁有教職或體制內身份的科學家及科研人員對于自己創辦公司的事情鮮有提及，經常避而不談，在必須提到時，提法也非常“微妙”，如一些科學家實際上是企業創始人，名片上卻是企業“首席科學家”。

對于科技人員辦企業是否合規，目前觀望氛圍濃厚。2015年促進科技成果轉化法修訂實施后，科研人員成為新企業股東的股權是以獎勵的方式授予的。而對于科研人員進入企業的深度，授權并不清晰。

此外，具體實施細則的落地緩慢和多年來學者和商人在人們觀念中的巨大差異，也使得新藥創制從0到1的推動主體似有若無，多數局限在先行先試的地區。

“目前國家提倡科研人員辦企業，但還有許多實施細則需要銜接，如果整個氛圍改觀，做新藥研發的小微公司會大量出現。”陳曉光認為，目前的狀況至少還會持續5—8年，才有可能促成大量帶著原創成果的醫藥小微企業走上向臨床進發的路。

仿制門檻低，對短平快的“1到100”趨之若鶩

與門檻低、失敗少、短平快的仿制藥相比，新藥研發的平均周期是10—15年，平均投入10億美元左右。多年來，中國的制藥產業更擅長從1到100的仿制。青蒿素的提取和應用恐怕是新藥創制重大專項實施之前鮮有的、有代表性的從0開始的原創新藥。

“仿制藥的投入產出比更高。”有業內人士為記者算了一筆賬，完成一個新藥前體的開發，最后就算1億元賣給了大藥企，這期間經常是多個大課題組合作，耗費大量人力物力。而開發一個仿制藥，很可能兩三個人、兩三個月就能對已知化合物或者輔料做些修改，兩三百萬元賣給藥企。這樣一比，后者簡直是“肥差”。

傾斜的“天平”讓不少科研院所熱衷于去拿能賺到快錢的橫向課題。“幾乎就是利用國家的資源為自己賺錢，并沒有進行原始創新類的工作。”該業內人士表示，項目管理者對于市場大環境的誘惑和類似情況的出現預估不足，監督矯正也不太及時，造成新藥創制項目實施中，一些平臺的示范引領作用并未發揮出來。

后來的制度改革“釜底抽薪”式地阻止了資本和研究者對“小修小補”仿制的趨之若鶩。

資料顯示，2015年8月藥品一致性評價(要求仿制藥證明與原研藥藥效一致)工作實施時，在國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心排隊等待審評的注冊申請超過20000件，而實施之后，大量新藥申請棄審。原國家食品藥品監督管理局藥品認證管理中心副主任曹彩曾表示：“他們了解自己生產的藥，知道根本通不過一致性評價。”

“去年，中國加入ICH(人用藥品注冊技術要求國際協調會議)，藥品監管體系將趨于國際化，所有臨床試驗要經得起檢查，生產仿制藥的要求和成本變高了。”陳曉光認為，仿制藥一側的天平抬高，可以幫助資源在仿制藥和創新藥間合理配置。“做仿制藥投入變多，將來價值卻可能不大，有原創成果的科研人員肯定會選擇前景更好的原創藥開發。”

真正原創，誰不愛?

去年10月，中國獨立研發、具有完全自主知識產權的“重組埃博拉病毒病疫苗(腺病毒載體)”獲得新藥證書。“埃博拉疫苗只有我國和美國有，美國的需要保存在零下8攝氏度，我們的不需要。”在一次主題報告中中國工程院院士桑國衛表示，近年來，我國重大品種研發成果顯著。

重大科研成果的落地與生物醫藥產業的蓬勃發展相得益彰，大型制藥企業的“眼光”也有所調整，從購買相對成熟的品種到可以在任何一個階段介入。

基石藥業CEO江寧軍說出了他的評判標準：在數據好、成藥性佳的基礎上，他還希望前期研究建立生物標記物研發策略。“例如PD-1對這些患者有效，對另一些可能無效，個體不同，如果臨床前研究能夠同時配以伴隨體系的研究，我們更看重。”

而對于發表在《細胞》《自然》等頂級雜志上的論文延伸出的藥物先導，或者在重要國際學術會議上做了口頭發言的，江寧軍表示都非常歡迎。“這些論文或發現在投稿過程中，已經被很多‘高手’判斷過，我們也愿意更早深入了解。”

“什么時候投資，并沒有一定之規。”江寧軍否認了只會投入獲得臨床許可批件的說法，雖然越前期風險越大，但對于重大創新很愿意提前。“我們能提供更嚴謹的臨床開發指導，也有更豐富的推向市場的經驗。”

“目前來講，可選擇的項目非常多，但是擁有明確機理、解決重大問題的創新并不多。”江寧軍說，希望在從0到1的繼續研發過程中，能夠堅持進行理論研究。藥物機理越清晰，越能贏得市場青睞，加快臨床落地。

(新媒體責編：news1166)